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来，99%的肿瘤临床医生都收藏了！！！免疫药物治疗引起的总体不良反应发生率较化疗低，但是可引起“特殊”的免疫相关性不良反应（irAEs），这些irAEs多数为轻度。轻度irAEs（G1-2）和大部分G3-4irAEs经过早期激素治疗后可控制良好，部分患者可再次接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗，但仍有一小部分irAEs临床表现严重或不能通过激素有效控制，患者后续可能因irAEs未控、激素使用继发的不良反应或原发肿瘤进展等危及生命。这就是所谓的危重型或难治性irAEs。目前危重型或难治性irAEs的治疗目前存在许多问题：危重型irAEs的处理原则较少且笼统；难治性irAEs的处理原则缺乏共识并且定义不清楚，没有将“难治性irAEs”这一临床确实存在的情况作为一种特殊的irAEs进行阐述和推荐。而现实是——只有克服危重型或难治性irAEs才能确实提高irAEs的管理成功率。碰到危重型或难治性irAEs怎么办？激素抵抗/无效怎么办？医学界肿瘤频道医院章必成教授，教你危重型或难治性irAEs“通关全策略”！要点提示：
危重型或难治性irAEs的机制
危重型或难治性irAEs的处理原则
危重型或难治性irAEs的处理现状（包括危重型或难治性皮肤*性、内分泌*性、肝脏*性、胰腺炎、腹泻/结肠炎、肺*性、神经*性、血小板减少、心脏*性等）
危重型或难治性irAEs的机制
为什么会发生危重型或难治性irAEs？低级别或普通irAEs如何发展为危重型或难治性irAEs？随着对危重型或难治性irAEs机制的不断深入了解，可概括如下：免疫耐受失衡；肿瘤释放抗原，发生交叉抗原呈递；细胞因子；脱靶效应；微生物的抗炎和促炎的动态调节等。且不同脏器发生irAEs的机制可能不同：中枢神经系统irAEs可能分为淋巴浸润丰富型、抗体介导型(如anti-Hu相关性脑炎)或无菌性炎症；皮肤irAEs，比如斑状丘疹淋巴浸润丰富，苔藓样/牛皮藓表现出混合浸润的特点，而大疱性反应由抗体介导；免疫相关肾炎或肌肉骨骼系统irAEs可能由淋巴细胞驱动、补体介导、抗体介导或无菌性炎症引起(如pauci免疫性肾小球肾炎)；免疫相关性肠炎的发生可能更多地与TNF-ɑ异常产生有关。（答案在文末公布哦~）
危重型或难治性irAEs的处理原则
推荐糖皮质激素（以下简称激素）作为大多数irAEs的一线治疗；对于≥G3irAEs患者，尤其是影响到心脏、肺、肝脏、结肠和神经肌肉系统的irAEs，建议进行免疫组织病理学检测，同时展开针对irAEs发病机制的系统分析，为后续的irAEs靶向治疗提供初步指导；同时，irAEs应强调MDT管理。在激素无效的情况（≧3天症状仍持续）下可以考虑：升级治疗（激素加量）；免疫调节剂：丙种球蛋白（5天）；免疫抑制剂：英夫利昔单抗（5mg/kg，第1、2、6周）、麦考酚酯（1g，2次/日）、他克莫司以及其他药物：IL-6抗体（托珠单抗）、CTLA-4激动剂（阿巴西普）、抗CD52抗体（阿伦单抗）、CD20单抗（利妥昔单抗）、整合素、血浆置换、抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）等。并且在临床治疗中应该尽量避免反复使用大剂量激素。但以下情况可以考虑使用：
严重的心脏*性；
严重的神经*性：格林巴利综合征；免疫相关性脑炎；横断性脊髓炎；
严重的复合/多重*性。
同时，临床医生应该
