靶向联合免疫治疗终结肝癌ldquo单 [复制链接]

年，多个靶向联合免疫治疗不可切除晚期肝细胞癌的临床研究结果的出炉，让国内包括肝胆外科、放射介入科以及肿瘤内科的跨学科专家学者兴奋不已，因为这些研究结果拉开了一场百年不遇的肝癌治疗大变革的序幕。而年3月1日这场大变革的第一乐章已经奏响。

3月1日，新版国家医保报销目录正式启用，让包括仑伐替尼在内的多个肝癌系统治疗药物的患者可及性长上了“翅膀”。不但有望提升不可手术切除晚期肝癌患者的长期生存和生存质量，而且其与外科手术、介入、放疗等局部治疗手段的联合治疗策略将为更多肝癌患者带来更大的治愈可能。

这就是这场大变革的本质，也是它能带来的最亮眼的“收获”，不但延长患者生命，而且让曾经的“癌中之王”望而生畏。

然而，任何变革虽蕴藏机遇，但也改变格局，甚至颠覆根基。

手术切除以及肝移植仍然是最有可能为肝癌患者带来长期生存，甚至治愈的治疗手段。因此，在肝癌治疗的“科室生态链”中，肝胆外科一直占据“上游”。

但是我国约80%的肝癌患者在初诊时已处于中晚期，无法通过手术切除，或者手术切除无法带来良好的预后。仑伐替尼联合免疫治疗获得的高客观缓解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）显然为不可切除肝癌的转化治疗带来了全新机遇，让更多中期肝癌患者获得手术切除带来的长期生存的可能。但这也意味着肝胆外科如果要继续占据上游，就必须在局部治疗与系统治疗“大融合”的这股“潮流”中占据引领和主导地位。而这对肝胆外科医生是一个全新的挑战，因为在肝癌的综合治疗时代，仅靠一把刀已无法走遍天下，如果跟不上这股“潮流”就可能被这股浪潮“淹没”。

面临“重塑”的并非仅有肝胆外科。仑伐替尼等肝癌系统治疗药物带来的肝癌治疗“大变革”也为以往处于肝癌治疗“下游”的肿瘤内科带来了新机遇和新考题。在肝癌综合治疗的“大潮流”中，肿瘤内科是否能重新定位并体现价值？

近日，本平台先后采访了福建医院副院长、肝胆外科主任曾永毅教授以及复旦医院副院长、肿瘤内科执行主任张博恒教授，并就这些话题进行了深入沟通。

曾永毅教授

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

福建医院副院长（主持工作）

中华医学会外科学分会青年委员

中华医学会外科学分会胆道学组委员

国际外科、胃肠及肿瘤科医师协会(IASGO)会员

国际肝胆胰中国分会微创及介入专业委员会副主任委员

国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰外科ERAS专业委员会常委

中国医药教育协会移动医疗委员会副主任委员，

医院学会肝胆胰外科专业委员会委员

医院学会消化外科专业委员会委员

中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会委员

中国腹腔镜肝切除发展与推广专家委员会委员

中国医学装备协会外科医学装备分会基础研究装备专业委员会委员

全国肝胆病咨询专家，福建省肝病学分会常务委员兼秘书

福建省肝病学分会肝癌学组副组长

福建省肝病学分会门静脉高压症学组委员

福建省外科学分会委员，福建省外科学分会肝胆学组委员兼秘书

张博恒教授

医院副院长，肝肿瘤内科主任主任医师，肿瘤学博士生导师

复旦大学循证医学中心副主任

中华医学会临床流行病学和循证医学专业委员会常委

中国医师协会循证医学专业委员会副主任委员

从事肝细胞癌和肝内胆管癌转移复发的基础和临床研究，中晚期肝癌的综合治疗。临床研究方法学和循证医学研究

记者：我国肝癌手术治疗的现状如何？

曾永毅教授：外科手术切除是肝癌目前最为有效的治疗方法。近两年，肝癌手术的术前评估与方案设计、术式选择、术后管理等方面都迅猛发展。随着影像学技术、微创外科、移植技术的发展和肝癌外科技术水平的提升，手术设计更为精准，患者的手术出血量、术后并发症都明显减少，因此外科治疗的安全性也得到了大幅提升。

但是肝癌根治性切除术后的总体5年复发率仍达60%左右，即便是小肝癌，术后复发率也可达到40%，最主要的原因就是恶性肿瘤的播散转移。中国—年的癌症统计数据显示，肝癌患者整体的5年生存率只有12.5%，远低于邻国日本60%的5年生存率。

记者：肝癌系统治疗药物取得了哪些突飞猛进的进展？

张博恒教授：年以前，肝癌的药物治疗以顺铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶、阿霉素，这几类药物为代表的化疗为主。但化疗治疗肝癌的疗效有限，而且肝脏本身肩负药物代谢功能，然而肝癌患者的肝脏本身功能受损，且多伴有肝硬化，这也局限了化疗药物在肝癌治疗的临床应用空间。

年开始到现在，随着靶向和免疫治疗药物的发展，肝癌治疗才真正有了系统药物治疗方案。但是年-年仅是肝癌系统药物治疗的一个初级阶段，因为索拉非尼的肿瘤ORR太低，仅为3%-4%，中位总生存期（OS）也仅延长了2个月。

年，多激酶抑制剂仑伐替尼头对头对比索拉非尼的III期临床REFLECT研究达到了主要研究终点，OS非劣于索拉非尼，而在无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、ORR等方面，仑伐替尼均显著优于索拉非尼。

其对中国肝癌患者、HBV相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼，提示仑伐替尼更适合中国肝癌患者。

年，美国临床肿瘤学会（ASCO）大会首次公布了仑伐替尼联合PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（俗称的“可乐组合”）一线治疗不可切除肝细胞癌的Ib期研究结果，展示了仑伐替尼联合PD-1单抗的威力。年ASCO大会公布的更新研究结果显示，根据mRECIST标准评估的“可乐”组合的ORR达到46%，中位OS达到22.0个月。

年ASCO发布KEYNOTE-更新数据，ORR46%(mRECISTperIIR)，DCR88%(mRECISTperIIR)

年ASCO发布KEYNOTE-更新数据，mOS22.0个月

记者：肝癌系统治疗药物的迅猛发展为肝癌外科治疗带来哪些机遇？

曾永毅教授：肝癌系统治疗药物，尤其是仑伐替尼等多靶点小分子抗肿瘤药物及其与免疫治疗的联合策略在近几年的蓬勃发展，拓宽了外科手术指征，让那些不可切除的晚期肝癌在肿瘤降期后转化为可手术切除，使以前不能治愈的晚期肝癌患者获得治愈的机会。

另外系统治疗药物在预防肿瘤数目较多、肿瘤整体容积较大、合并微血管侵犯、大血管侵犯或Ⅱb期以上的患者的术后复发，以及复发后的治疗的临床实践也在不断推进，这些都有望进一步提升肝癌患者手术后的生存率。肝癌治疗越来越依赖多学科综合治疗，越来越需要精准和个性化，这些新要求正在推动肝胆外科的变革。

记者：年，我国肝癌治疗仍需在哪些方面寻求突破？

曾永毅教授：年仑伐替尼等系统治疗药物进入医保，降低患者负担，势必让更多患者能按医嘱接受治疗，这对于延长患者生存是一个利好消息。同时，这也将促进肝癌的临床研究和真实世界研究，以优化治疗方案，从而最大化治疗结果。

目前，我们可用的肝癌治疗手段很多，各类组合方案也很多，但给予每个患者最合适的治疗方案，是我们外科医生一生的追求，也是每个医生一生的追求。所以，根据每个患者的情况，并围绕每个患者的治疗需求来制订个性化的治疗方案是我们未来的研究重点。而仑伐替尼等药物的可及性提升所带来的大量的真实世界数据无疑将促进这些研究。

记者：年，我国肝癌治疗最有可能在哪些方面获得突破？

张博恒教授：随着仑伐替尼等肝癌系统治疗药物进入医保报销目录，在临床实践中，我们对靶向和免疫治疗药物的特征的理解会越来越深刻，治疗效果也会因此更高。比如，以前医生往往因为担心免疫性肺炎、免疫性心肌炎等免疫治疗的不良反应而不敢在临床上普及应用。但我相信随着对不良反应的鉴别诊断、处理和长期管理水平的提高，很快这种恐惧为治疗所带来的障碍会迅速减少。

其次，这些靶向和免疫治疗药物，以及它们与局部治疗手段的联合应用会产生大量的真实世界证据，而这些证据可以指导我们未来的临床实践。比如，对于不可切除晚期肝癌的一线治疗的治疗方案已很明确，但是对于晚期肝癌二线或者后线治疗，我们仍有很多问题企待回答。

记者：肝胆外科医生如何做到与时俱进，锐意进取？

曾永毅教授：在肝癌手术围手术期治疗方面，近年来涌现了很多新技术。除了术前三维可视化、术中ICG引导等技术之外，还有5G、机器人手术、大数据和人工智能等新兴技术。如何用好这些技术，提高手术安全性和彻底性，是近年来外科医生面临的重要机遇、同时也是一项重大挑战。

医院近年来在肝癌大数据和人工智能领域投入不少力量，建设了东南肝胆大数据研究所，形成了一系列自主创新成果。在肝癌辅助诊断、风险预测、图像识别、健康管理等方面都有所建树。像我们自己开发的MVI预测模型，可以在术前预测微血管侵犯风险，帮助医师制定手术方案，确定肝切除术范围，提高手术彻底性。术后复发模型可以预测术后复发风险概率和高危时间节点，筛选出复发高危人群，制定抗复发治疗策略。这些新兴技术的应用一定可以进一步提高我国肝癌的五年生存率。

记者：肝癌综合治疗的格局将发生怎样的变化？

张博恒教授：这两年医学科技的进步为肝癌治疗领域带来很大的冲击，特别是多个靶向药物和PD-1单抗类药物进入临床应用以后，整个肝癌的治疗格局正在发生一些根本性的变化。

但是无论格局如何转变，任何疾病的治疗目的都是为了让患者活得更长，活得更好。所以从这个角度出发，内科和外科治疗并不矛盾，科室之间的界限无需划分得那么明确。在肝癌综合治疗时代，我们更需要围绕疾病来开展多学科团队合作，“单病种作战”的时代已过时，我们需要有“大科室”或者诊疗中心的理念和架构。

无论是外科还是内科，如果都有MDT的思维，内科牵头还是外科牵头制订治疗方案就不最重要了。如果每个医生依据循证医学证据来制订治疗方案，哪种治疗对病人最有利就选择哪种。那时内科和外科说了都不算，因为唯有证据说了算。