背景：暴发性心肌炎（FM）是一种急性心肌炎，其特征是严重的左室收缩功能障碍，需要正性肌力药物和/或机械循环支持治疗。一项单中心研究发现，FM患者预后比表现为左室收缩功能障碍但血流动力学稳定的急性非暴发性心肌炎（NFM）患者更好。这一点最近受到质疑，因此仍然存在争议。
目标：本研究试图提供有关FM预后的其他证据，并确定基于主要组织学亚型的患者分层是否能够提供其他预后信息。
方法：在美国、欧洲和日本的16医院中，纳入名经组织学证实的急性心肌炎患者（中位年龄42岁，女占46.3%）（首次症状出现＜30天），均表现为左室收缩功能障碍。主要终点是入院内60天和长期随访中发生的心源性死亡或心脏移植。
结果：与NFM患者（n=55）相比，FM患者（n=）无论是60天还是7年随访出现的心源性死亡发生率（28.0%vs.1.8%，p=0.）和心脏移植率（47.7%vs.10.4%，p＜0.）都明显更高。采用Cox多因素分析，组织学分型是影响FM患者预后的进一步变量，巨细胞心肌炎患者的预后明显差于嗜酸性和淋巴细胞性心肌炎患者。仅纳入成人淋巴细胞性心肌炎患者的亚组分析显示，与NFM相比，FM患者60天（19.5%vs.0%，p=0.）和7年随访内发生的主要终点事件（41.4%vs.3.1%，P=0.)比例更高。
结论：这项国际注册研究证实，与NFM患者相比，FM患者在短期和长期随访中的心源性死亡率和心脏移植率都明显更高。此外，我们提供的证据表明，FM的组织学亚型具有独立的预后价值，强调在这种情况下及时进行心肌心内膜活检的必要性。
关键词：急性心肌炎、心内膜心肌活检、嗜酸粒细胞性心肌炎、暴发性心肌炎、巨细胞性心肌炎、预后
FM:暴发性心肌炎
NFM：非暴发性心肌炎
EMB：心内膜心肌活检
MCS：器械循环辅助支持
LVSD：左室收缩功能障碍
HTx：心脏移植
LM：淋巴细胞性心肌炎
GCM：巨细胞性心肌炎
EM：嗜酸性心肌炎
前言
急性心肌炎是一种通常由病*感染或自身免疫性疾病引起的心肌炎症性疾病。其他潜在原因可能是由于超敏反应（如氯氮平）或新型抗肿瘤药物免疫检查点抑制剂（如针对程序死亡受体的抗体）所致。心内膜心肌活检（EMB）是诊断的金标准，但其敏感性可能受到炎性浸润斑片状分布的限制。
心肌炎患者的临床表现与预后之间的关系仍存在争议。
本研究基于国际注册多中心的数据，旨在克服这些局限性，并未组织学证实的急性心肌炎（包括暴发性或非暴发性）合并LVSD患者提供更确切的预后信息。此外，我们根据主要组织学亚型——淋巴细胞性心肌炎（LM）、巨细胞性心肌炎（GCM）和嗜酸性心肌炎（EM）——确定患者分层是否能够提供其他预后信息。
这是一项回顾性的国际多中心队列研究。美国（n=3)、欧洲（n=9）和日本（n=4）的16医院（13家医院有HTx项目）参与了注册研究（完整的参与中心列表可在网上附录中找到）。
纳入标准：
①根据Dallas标准，组织学证实交界性（炎性浸润）或活动性（炎性浸润+心肌坏死）心肌炎；
②急性发作，定义为入院前30天内出现心脏症状；
③伴有LVSD，定义为超声心动图检查左室射血分数(LVEF)＜50%。既往诊断为心肌疾病的患者除外。
根据之前发表的报告，FM被定义为需要正性肌力药和/或MCS的低心输出量综合征，而NFM定义为血流动力学稳定，不需要正性肌力药或MCS。这项研究的主要终点是60天和长期随访是心源性死亡和心脏移植的复合终点。
亚组分析如下：
①对具有淋巴组织学特征的成年患者（年龄＞15岁）的进行亚组分析，采用McCarthy等人相同的标准
②FM的3个主要组织学亚型（即LM，EM和GCM），排除了2例心脏结节病患者，因为这种组织学类型缺乏代表性。
统计学分析
使用集中趋势和变异性的标准描述符（平均SD或中位数[四分位间距（IQR)]将人群基线特征制成表格。然后，我们根据总人群的临床表现（FMvs.NFM）、成人LM患者以及FM患者的主要组织学亚型（LM、GCM、EM），将预先指定的数据制成表格。适当地使用参数和非参数检验分析组间差异。通过Kaplan-Meier评估计算60天及长期心源性死亡发生率或HTx，并与log-rank统计进行比较。
在总人群中，我们使用Cox回归，包括单变量和多变量分析，评估了临床表现（FMvs.NFM）、组织学亚型和其他临床相关变量与60天和长期随访中心源性死亡或HTx之间的关系。在FM患者成人LM患者亚组中同样也进行了Cox回归分析。单变量分析中显示与心源性死亡或HTx有显著统计学意义（p＜0.05）的变量被纳入到多变量模型中。
结果
研究受试者
图1显示了研究纳入标准和被纳入主要分析和亚组分析的患者情况。共计纳入人（FM=，NFM=55），其中欧洲人（64%），美国35人（16%），日本44人（20%）。例有淋巴细胞组织学（FM=，NFM=38）表现的成人患者进入首次亚组分析，以评估成人LM患者的预后。在FM组中，LM患者例，GCM患者24例，EM患者19例，心脏结节病患者2例。
图1.纳入标准和患者筛选。
从16医院招募了例经组织学证实、近30天有心脏症状的心肌炎患者，排除不符合条件的患者后，总计纳入例患者，其中FM患者例，NFM患者55例。
表1列出了研究人群的主要特征以及FM（n=）和NFM（n=55）患者之间的比较。中位年龄为42岁（IQR:27-57岁），女性患病率为46.3%。前驱症状在FM患者中更常见。基线时，与NFM患者相比，FM患者LVEF较低，C反应蛋白水平较高，心肌坏死的生物标记物、肌酐和转氨酶水平较高。在FM患者中，需要进行复苏操作的心脏骤停、心室颤动、持续性室性心动过速发作频率更高。
表2详细列出了FM和NFM患者的院内管理情况。所有FM患者均使用了正性肌力药物，中位时间为10天（IQR：6-17天）。主动脉内球囊反搏是最常使用的临时MCS（中位使用时间：6天；IQR：3-11天），单独使用（18.1%）或与其他设备联合使用（36.9%）。50.9%的FM患者使用主动脉内球囊反搏以外的MCS（中位支持时间：8.5天；IQR：5-15天），最常使用的是外周静脉-动脉体外膜氧合（44.2%）。
表1.FM和急性NFM患者的临床表现和初始诊断情况。
评估了患者的人口统计学特点、前驱症状、前驱体征、ECG表现、心律失常情况、实验室指标、超声心动图表现以及组织学分型。结果显示，纳入患者中位年龄为42岁，女性患病率为46.3%。前驱症状在FM患者中更常见。基线时，与NFM患者相比，FM患者LVEF较低，C反应蛋白水平较高，心肌坏死的生物标记物、肌酐和转氨酶水平较高。在FM患者中，需要进行复苏操作的心脏骤停、心室颤动、持续性室性心动过速发作频率更高。
表2.FM和NFM患者的院内管理情况。
分析了患者住院期间免疫抑制治疗情况、其他药物治疗情况、正性肌力药物治疗以及器械循环辅助支持治疗情况。结果显示，58.5%的NFM患者均使用了正性肌力药物，中位时间为10天。主动脉内球囊反搏是最常使用的临时MCS，单独使用（18.1%）或与其他设备联合使用（36.9%）。50.9%的FM患者使用主动脉内球囊反搏以外的MCS，最常使用的是外周静脉-动脉体外膜氧合（44.2%）。
结局
表3报告了FM和NFM患者60天和长期随访中心源性死亡或HTx的发生率。60天时，46例FM患者（27.8%）和1例NFM患者（1.8%）发生了心源性死亡或HTx。FM患者中心源性死亡或HTx的发生率为43.0%（47例心源性死亡，24例HTx），在NFM患者中为9.0%（4例心源性死亡，1例HTx）。3例非心源性死亡（FM2例[1.2%]，NFM1例[1.8%]）均发生于出院后。
中心插图A和B中比较了FM患者和NFM患者心源性死亡和HTx的Kaplan-Meier曲线的情况。FM患者60天和长期随访中的心源性死亡或HTx的发生率均高于NFM患者（p均＜0.）。同样，FM组中成年LM患者的亚组分析显示，LM患者在60天和长期随访中的预后都明显较NFM患者差（中心插图C和D）。
单因素分析（表4）显示，暴发性表现、巨细胞组织学表现、心电图QRS间期＞ms、心脏骤停、高度房室传导阻滞与60天终点显著相关，FM\GCM和QRS间期＞ms在多变量分析中仍然显著。多变量分析显示，暴发性表现、巨细胞组织学表现和QRS间期＞ms与长期随访中心源性死亡或HTx相关。
表3.FM和NFM患者入院60天和长期随访结果。
结果显示，FM组在入院60天、7年随访时发生主要终点事件的比例均明显高于MFM组。
中心插图，比较经组织学证实的FM、急性NFM合并LVSD患者的预后。
图A和图B显示了FM患者和NFM患者心源性死亡或HTx的Kaplan-Meier曲线的情况。结果显示，FM患者60天和长期随访中的心源性死亡或HTx的发病率均高于NFM患者（p均＜0.）。图C和图D显示二联FM组中成年LM患者和NFM患者预后的亚组分析，结果显示，LM患者在60天和长期随访中的预后都明显较NFM患者差。
表4.总人群关于主要终点影响因素的单因素和多因素分析。
单因素分析显示，暴发性表现、巨细胞组织学表现、心电图QRS间期＞ms、心脏骤停、高度房室传导阻滞与60天终点显著相关，FM、GCM和QRS间期＞ms在多变量分析中仍然显著。多变量分析显示，暴发性表现、巨细胞组织学表现和QRS间期＞ms与长期随访中心源性死亡或HTx相关。
根据组织学分型对FM进行分层
表5总结了FM患者的特征和预后（根据主要组织学亚型）。LM患者明显比GCM或EM或者更年轻。EM患者更容易合并有自身免疫性疾病。与其他组织学亚型患者相比，GCM患者心脏骤停、持续性室性心动过速、心室颤动以及肌酐升高的比例明显更高。
图2A至2C为Kaplan-Meier曲线，比较了根据3种主要组织学亚型分层的FM患者心源性死亡或HTx的复合发生率。在60天和3年时，GCM患者心源性死亡或HTx发生率明显高于EM和LM患者（总体对数秩p＜0.）。
多因素分析（表6）显示，巨细胞组织学表型、使用除主动脉内球囊反搏的临时MCS与60天心源性死亡和HTx显著相关，而巨细胞组织学表型、QRS间期＞ms、使用除主动脉内球囊反搏的临时MCS是决定长期预后的决定因素。
最后，从图3A和3B可以看出，在FM患者中，与近几年（年-年）相比，第一阶段（2年-年）的心源性死亡或HTx发生率没有显著差异。与2年-年的患者相比，年-年的患者在前60天中使用MCS的频率更高（分别为62.0%vs.23.4%)(图3C)。
表5.FM患者的特征和预后(根据主要组织学亚型）。
将FM患者根据组织学分为LM、GXM和EM。评估了人口学特征、临床症状、前驱体征、ECG表现、心律失常表现和心脏超声表现。结果显示，LM患者明显比GCM或EM或者更年轻。EM患者更容易合并有自身免疫性疾病。与其他组织学亚型患者相比，GCM患者心脏骤停、持续性室性心动过速、心室颤动以及肌酐升高的比例明显更高。
图2.FM不同组织学亚型主要终点发生率。
图A和图B比较了根据3中主要组织学亚型分层的FM患者心源性死亡或HTx的复合发生率。在60天和3年时，GCM患者心源性死亡或HTx发生率明显高于EM和LM患者（总体对数秩p＜0.）。图C显示了三种不同组织学亚型的病理学表现。
表6.与FM患者主要终点相关的单因素和多因素分析。
多因素分析显示，巨细胞组织学表型、使用除主动脉内球囊反搏的临时MCS与60天心源性死亡或HTx显著相关，而巨细胞组织学表型、QRS间期＞ms、使用除主动脉内球囊反搏的临时MCS是决定长期预后的决定因素。
图3.在不同时期FM患者主要终点事件发生情况。
图A和图B显示，在FM患者中，与近几年（年-年）相比，第一阶段（年-年)的心源性死亡和HTx发生率没有显著差异。图C显示，与2年-年的患者相比，年-年的患者在前60天中使用MCS的频率更高。
讨论
这是迄今为止报道的最大规模的经组织学证实FM的国际注册研究，其主要发现是，急性心肌炎合并LVSD患者，其临床表现以严重的血流动力学紊乱为特征，是短期和长期预后的主要决定因素。
在我们的研究中，为FM和NFM患者设定了从症状发作和到住院之间的短暂时间窗（＜1个月），以识别患有急性疾病的患者并确定其病程。
我们的发现还支持组织学亚型是预后的重要决定因素，其中GCM患者预后最差。在FM组中，GCM患者的早期死亡率或HTx(60天时高达62.5%）显著高于EM和LM患者；但是，EM和LM患者的预后仍然很差（60天时心源性死亡和HTx发生率分别为26.3%和21.0%）。这些数据证实，对临床上疑似暴发性心肌炎的患者，需要及早进行EMB，以进行进一步的风险分层和指导治疗（当前建议：Ⅰ级，证据水平：B）。
当组织学证实为GCM，应开始适当的免疫抑制治疗，包括抗胸腺细胞球蛋白，同时积极使用MCS支持和快速进行HTx评估。
这些研究之间的差异可以用以下事实来解释：使用临时MCS是疾病严重性的标志。在我们的研究中，事实上，FM患者使用除主动脉内球囊反搏以外的临时MCS是短期和长期预后不良的独立标志。
除了心力衰竭的严重程度外，还有一些与预后相关的基线特征。在本研究中，我们发现心电图QRS间期＞ms是与长期预后相关的独立因素，调整后的危险比为2.49。
值得注意的是，患有CM或EM的FM患者比患有LM的FM患者年龄更大，并且患有LM的患者更常报告有前驱症状和体征，尤其是发烧。
根据此回顾性数据，与近几年（年-年）相比，FM患者第一阶段（2年-年）的心源性死亡或HTx发生率没有显著差异。
研究局限性
与以往大多数