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医院心脏科 张楠刘彤教授
免疫检查点抑制剂（ICIs）是近年来肿瘤治疗的重要进展，其主要机制是通过抗体抑制免疫检查点（如PD-1、PD-L1、CTLA-4等）的活性，恢复并提高效应T淋巴细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力，从而增强全身的抗肿瘤免疫应答反应。ICIs为患者带来显著生存获益的同时，对患者各器官的免疫*性成为临床治疗中无法回避的新问题，其中ICIs相关心肌炎在所有器官免疫*性中致死率最高约为40%。
ICIs相关心肌炎的主要病理表现为心肌细胞坏死伴CD4+、CD8+T细胞浸润，因此，最近的美国和欧洲指南均推荐及时中断ICIs治疗并将大剂量糖皮质激素作为一线治疗方案，若病情进一步进展则联用强化免疫抑制治疗（IIST），如英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯（MMF）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、他克莫司等。然而，指南所推荐的IIST仅来自专家共识，尚缺乏可靠证据。
年JournalforImmunoTherapyofCancer（JITC）杂志上发表了一项临床研究，旨在比较ICIs相关心肌炎患者中接受IISTvs.未接受IIST患者的临床特征及预后等。
研究方法
该研究是一个回顾性病例对照研究，研究对象来源如下：首先，该研究纳入年3月1日至年3月1日期间因ICIs相关心肌炎就诊于地中海大学肿瘤心脏病学中心的患者，包括接受过及未接受过IIST的患者；其次，为扩大IIST组的样本量，该研究还检索了PubMed数据库中ICIs相关心肌炎的病例报道，纳入接受过IIST治疗的患者。上述所有病例均参照Bonaca等于年在Circulation杂志上发表的标准进行诊断，其中“明确的”、“可能性较大的”、“有可能”的心肌炎方纳入该研究。研究将接受过IIST与未接受IIST的患者进行比较，全面的分析了患者的临床表现、心脏生物标志物、影像学特征、治疗方案、全因死亡及心血管死亡率。
研究结果
1、患者入选流程：
研究共纳入60例ICIs相关心肌炎患者，平均年龄为69±12岁，共36例患者接受过IIST，而24例未曾接受过IIST治疗。其中，IIST组的患者除4例来自研究者所在研究中心外，其余32例均来源于Pubmed上发表的病例报道；非IIST组的患者则全部来自研究者所在临床中心（图1）。
图1：患者入选流程图图2：各IIST方案的使用情况2、患者基线特征：
与未接受过IIST的患者相比，IIST组患者最初更可能接受ICIs联合治疗，其中尤以接受抗PD-1联合抗CTLA-4的差异更为显著（39%vs8%,p=0.01）。此发现与既往研究报道的数据是一致的，均提示接受抗PD-1联合抗CTLA-4治疗的患者不仅心肌炎发生率升高，同时症状更加严重，因此更有可能需要IIST治疗（表1）。
表1：患者基线资料及临床特征3、临床病程特点：
就整体人群而言，从接受首剂ICI治疗到出现心肌炎的中位时间是21天（IQR15–63天）；而对于接受IIST的患者（18天,IQR[12–30天]），该时间间隔显著短于未接受IIST的患者（60天IQR[20–天]）,p=0.。其次，从出现心肌炎的症状体征开始到接受IIST治疗的中位时间是6天（IQR3–15天），从开始糖皮质激素冲击治疗到联合使用IIST的中位时间是4天(IQR1–13天)（图3）。图3：各阶段病程长度的箱式图
A，开始ICI治疗出现心肌炎的时间间隔（IISTＶＳ.非IIST）；B，ICI相关心肌炎确诊到开始糖皮质激素治疗的时间间隔（IISTＶＳ.非IIST）；C，ICI相关心肌炎确诊到开始IIST治疗的时间间隔；D，开始糖皮质激素治疗到开始IIST治疗的时间间隔
4、临床表现：
与未接受IIST的患者相比，需要IIST治疗的患者病情往往更加严重，并发持续性室性心动过速、完全性房室阻滞、心源性休克以及肌钙蛋白升高的可能显著增加。其次，这些患者更有可能同时合并其他系统的免疫相关不良反应（p0.），其中尤其以肌炎（p=0.0）和重症肌无力（p=0.）较为显著。针对患者的临床结局，IIST组的全因死亡率显著高于对照组（50%vs21%,p=0.02）（表2）。
表2：患者的临床特征、病程及预后
5、接受英夫利昔单抗治疗的患者：
表现出较高的心血管相关死亡率，大约是未接受IIST患者的12倍（OR,12.0;95%CI[2.1-67.1];p=0.）（图4，表3）。
图4：IIST治疗药物与全因死亡及心血管死亡的关系
表3：IIST治疗药物与全因死亡及心血管死亡的关系
研究结论
其一，接受ICI治疗后越早发生心肌炎、并发血流动力学不稳定、心电不稳定及神经肌肉不良反应的患者更有可能接受IIST治疗；其二，抗TNF-α的英夫利昔单抗作为IIST治疗方案之一，与较高的心血管死亡率相关。
★编者评论★ICI相关心肌炎的防治重在全程监测、早期发现、及时治疗。该研究结果进一步提示，临床实践中对于接受ICI后较早期便出现心肌炎相关症状体征的患者应当予以高度重视，尤其当患者接受的是ICI联合治疗时更要提高警惕，因为该类患者病情较重、容易进展且往往需要IIST。其次，应当谨慎使用英夫利昔单抗，不建议将其作为IIST的一线用药。当然，鉴于该研究的回顾性特征、小样本量、病例报道数据质量难以控制及随访时间较短、仅纳入接受IIST的病例报道等局限性，未来需要样本量更大的研究证实上述结论的可靠性。「肿瘤心脏病学-心闻速递」系肿瘤心脏病网于7年开展的专题。由医院刘彤教授团队推出的一档前沿文献速递，课件分享栏目。精选国际顶级期刊肿瘤心脏病领域的最新文献，了解前沿动态资讯，获取最新研究结论。
参考文献：
CautelaJ,ZeriouhS,GaubertM,BonelloL,LaineM,PeyrolM,PaganelliF,LaleveeN,BarlesiF,ThunyF.Intensifiedimmunosuppressivetherapyinpatientswithimmunecheckpointinhibitor-inducedmyocarditis.JImmunotherCancer.;8(2):e.
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