这篇接上篇《肿瘤免疫治疗/临床前研究中常用动物模型（一）》，继续介绍Humanizedtumormodels/人源肿瘤模型，这类模型根据肿瘤类型分为2种：
1.patient-derivedxenografts/病人来源的异种移植模型（PDX模型）
2.cell-derivedxenografts/人源肿瘤细胞异种移植模型（CDX模型）
人源肿瘤模型，顾名思义，肿瘤细胞或者肿瘤移植物来自于人体，然后移植到小鼠身上。这类模型移植成功的关键因素是小鼠的免疫缺陷程度。因为小鼠的免疫系统会排斥人源的肿瘤细胞，产生宿主抗移植物反应，导致人源肿瘤移植不成功。
因此人源肿瘤模型和鼠源肿瘤模型其中一个最大的差别就是：人源肿瘤模型需要用免疫缺陷小鼠，而鼠源肿瘤模型利用的是免疫系统健全的小鼠。
所以，讲PDX和CDX模型之前，我们先讲讲我们经常用到的一些免疫缺陷鼠。
常用免疫缺陷鼠：
注：表格来源于CharlesRiver
最初大家常用的Athymicnudemouse和BALB/cnudemouse只有T细胞缺乏，其他先天免疫细胞群如中性粒细胞，树突状细胞，以及B细胞和NK细胞功能都依然存在，因此导致人造血干细胞或者外周血PBMC很难在该小鼠体内重建。一些CDX或者PDX模型也很难在该小鼠上移植成功。
因此，之后又有了T细胞和B细胞均缺乏的SCID小鼠，以及T细胞和B细胞缺乏，NK细胞功能削弱的NOD-SCID小鼠。SCID小鼠和NOD-SCID小鼠可以移植人的免疫系统，但移植成功的效率很低。
之后，在NOD-SCID小鼠的基础上，敲除IL-2receptorγ-chain基因，培育了一种极重度免疫缺陷的小鼠：缺乏T、B和NK细胞，补体功能和树突状细胞细胞功能降低，巨噬细胞吞噬功能减弱。
目前市场常见的这类小鼠见下表：
品系名称
厂家
NOG
日本实验动物研究所（CIEA）的MamoruIto培育而成，年，维通利华从CIEA引入该品系核心群
NSG
TheJacksonlaboratory(美国)
B-NDG
百奥赛图（北京）
NCG
集萃药康（南京）
M-NSG
南模生物（上海）
NPSG
菲诺克（北京）
NTG
斯贝福（北京）
这类极重度免疫缺陷小鼠适合CD34+HSC和hPBMC的植入，植入后免疫重建效率高；CDX和PDX移植的成功率也较高，移植时所需细胞量较少。
由于这类极重度免疫缺陷小鼠的鼠源的免疫细胞清除的较为干净，所以非常适合评价免疫细胞治疗产品。
利用这类小鼠进行人免疫系统重建联合CDX或者PDX模型是目前评价肿瘤免疫治疗抗体的较理想的模型。
下面接着介绍PDX模型和CDX模型的特点。01patient-derivedxenografts/病人来源的异种移植模型（PDX模型）通过手术从肿瘤患者体内取出的肿瘤组织，经过一定处理，移植到小鼠身上（目前都是皮下瘤），建立的肿瘤模型。PDX模型的优点：
1.具有人体自发肿瘤发展的复杂性，包括基因组异质性，肿瘤细胞异质性，具有肿瘤微环境和肿瘤的内在结构；
2.和CD34+HSC免疫系统重建相结合，是目前最接近病人的临床前研究的动物模型；
3.如果PDX和免疫细胞能够来源于同一个病人，对于个体化肿瘤免疫治疗，这个模型将具有很大的潜力。
PDX模型的缺点：
1.移植的成功率相对CDX来说较低；
2.理论上来说PDX和免疫细胞应该来源于同一个人，但实际操作上很难达到，如果用异体的免疫细胞进行免疫系统重建，肿瘤的抑制可能是由于异体反应，而不是肿瘤抗原的识别；
3.另外，异体免疫细胞重建可能导致PDX移植失败；
4.肿瘤基质是小鼠的基质
02cell-derivedxenografts/人源肿瘤细胞异种移植模型（CDX模型）CDX模型移植的是humantumorcellline。简单理解就是来源于病人的肿瘤组织，经过体外培养得到可以无限繁殖的肿瘤细胞系，将这类细胞系移植到小鼠身上，我们就称其为CDX模型。CDX模型的优点：
1.相对于PDX只能在小鼠身上进行传代，扩增保种，细胞系可以在体外大量培养繁殖，操作简单，获得模型所需的细胞时间短，且成本相对较低；
2.移植的成功率较高；
3.可选择的细胞系种类较多。
CDX模型的缺点：
1.细胞系在体外培养过程中克隆趋于单一化；
2.缺乏肿瘤基因组的异质性和原发肿瘤微环境的复杂性。
由于人免疫系统重建模型中所用的免疫细胞的donor不同，导致肿瘤免疫治疗抗体评价的效果也不相同。所以，人免疫系统重建+PDX/CDX模型具有不稳定性，个体差异较大的特点。再考虑到成本较高的问题，因此这类模型不适合用于前期大规模筛选抗体的研究过程。
另外，目前还没有相关的临床前模型可以评价人体irAEs（immunerelatedadverseevents）。由于ICB类药物在患者中表现出一种不可预测的irAEs模式，发现irAEs的早期生物标志物和逆转致命*性(如心肌炎)的策略是临床安全开发免疫-肿瘤联合治疗的关键一步。在不同的肿瘤组织中，irAE可以有不同的表现，因此纳入能够准确反映临床观察到的irAE的临床前模型也至关重要。参考文献：MouseModelsforCancerImmunotherapyResearch.OlsonB,etal.CancerDiscov..END任同学啊比心